罗大极团队揭示lncRNA THOR-Sycp3调控斑马鱼精子发生

       早在30多年前，转基因动物的生态风险就已进入研究者视野[1,2]。如何防止人工改造的基因进入野生种群，一直是生物安全领域的核心难题[3,4]。在自然界，不同物种之所以能保持边界，靠的是长期演化过程中形成的“生殖隔离”——不同物种之间无法交配，或交配后后代不育。这种天然的“生物安全系统”提供了重要启示：如果能对基因编辑动物进行生殖控制，就能控制其与野生种群之间的边界，阻断基因流动。

       生殖控制元件的发掘正在把生态安全与风险管理前置到遗传设计育种阶段。也就是说，在构建转基因或基因编辑动物的同时，就植入导致不育或人工可控生殖的操控元件，使生态风险的控制从“被动防止逃逸”转变为“逃逸后无法繁殖”。这为基因编辑动物的安全应用提供了新的思路。罗大极团队长期从事鱼类基因工程技术和分子遗传育种研究，前期关注到新发现的精巢相关致癌长链非编码RNA（testis-associated highly conserved oncogenic long non-coding RNA， THOR）影响雄性小鼠的生育能力[5]。lncRNA THOR是否具备成为鱼类生殖控制元件的潜质呢？该团队以斑马鱼为模型，聚焦lncRNA THOR在性腺发育中的功能开展研究。

       近日，罗大极团队在生殖生物学领域经典期刊Biology of Reproduction发表最新研究进展LncRNA THOR regulates spermatogenesis by interacting with and stabilizing Sycp3 protein in zebrafish。该团队构建了LncRNA THOR片段敲除的斑马鱼模型，发现了突变体雄鱼精子数量减少、活力下降、超微结构异常、精子发生受损和繁殖力显著下降（51%）。进一步利用RNA pulldown联合LC-MS/MS技术鉴定了LncRNA THOR在斑马鱼精巢中的相互作用蛋白质组。又通过系列分子实验鉴定了LncRNA THOR与Sycp3存在直接相互作用，突变体精母细胞中Sycp3标记的染色体轴出现断裂或不连续的频率显著升高（图1），揭示了复合体结构异常和减数分裂缺陷。

图1. THOR缺失导致斑马鱼联会复合体结构异常（论文原图Fig5E,F）

       该团队发现了LncRNA THOR通过与Sycp3互作维持其蛋白水平，保障联会复合体结构完整性，调控精母细胞减数分裂稳定性的新机制（图2）。LncRNA THOR斑马鱼雄性突变体繁殖力显著下降，具备一定的生殖控制元件潜质。LncRNA THOR与Sycp3相互作用的调控方式，以及LncRNA THOR的其他调控功能与分子机制，将是值得进一步深入研究的问题。

图2 THOR与Sycp3互作调控精子发生的分子机制

       硕士研究生赵嘉懿（中国科学院水生生物研究所，已毕业）和蒋超林（华中农业大学联合培养，已毕业）为该论文共同第一作者，罗大极研究员和刘飞副研究员（中国科学院水生生物研究所）为共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金项目（32425055）和湖北洪山实验室项目（2022hszd022）等资助。

原文链接：https://doi.org/10.1093/biolre/ioag185

1.Muir WM, & Howard RD. (1999). Possible ecological risks of transgenic organism release when transgenes affect mating success: Sexual selection and the Trojan gene hypothesis. PNAS, 96(24), 13853–13856.

2.Howard RD, et al. (2004). Transgenic male mating advantage provides opportunity for Trojan gene effect in a fish. PNAS, 101(9), 2934–2938.

3.Thresher, R., et al. (2009). Development of repressible sterility to prevent the establishment of feral populations of exotic and genetically modified animals. Aquaculture, 290, 104–109.

4.陶彬彬和胡炜。(2026) 鱼类育性控制技术研究进展. 农业生物技术学报。

5.Hosono Y, et al. (2017) Oncogenic Role of THOR, a Conserved Cancer/Testis Long Non-coding RNA. Cell. 171(7):1559-1572.